La modulazione dell'iperfosforilazione della tau rappresenta una strategia terapeutica ragionevole per la malattia di Alzheimer? Dagli studi preclinici agli studi clinici

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

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Le proteine ​​chinasi (PK) sono emerse come uno dei bersagli farmacologici più intensamente studiati nell'attuale ricerca farmacologica, con indicazioni che vanno dall'oncologia alla neurodegenerazione. L'iperfosforilazione della proteina tau è stata la prima modificazione patologica post-traduzionale della proteina tau descritta nella malattia di Alzheimer (AD), evidenziando il ruolo delle PK nella neurodegenerazione. Il potenziale terapeutico degli inibitori della proteina chinasi (PKI) e degli attivatori della proteina fosfatasi 2 A (PP2A) nell'AD è stato recentemente esplorato in diversi studi preclinici e clinici con risultati variabili. Laddove numerosi studi preclinici dimostrano una riduzione visibile dei livelli di fosfo-tau nei modelli di tauopatia transgenica, non si osserva alcuna riduzione delle lesioni neurofibrillari. Tra i pochi PKI e attivatori PP2A che sono passati agli studi clinici, la maggior parte ha fallito sul fronte dell’efficacia, con solo pochi trend positivi ancora non confermati e potenziali. Ciò suggerisce che sono necessari dati preclinici e clinici robusti per valutare inequivocabilmente la loro efficacia. A tal fine, diamo uno sguardo sistematico ai risultati degli studi preclinici e clinici sugli attivatori PKI e PP2A e alle prove che forniscono riguardo all’utilità di questo approccio per valutare il potenziale di prendere di mira l’iperfosforilazione tau come terapia modificante la malattia.

La patologia neurofibrillare costituisce uno dei due principali segni istopatologici della malattia di Alzheimer (AD). La patologia è composta principalmente da proteina tau troncata e iperfosforilata in modo aberrante sotto forma di filamenti elicoidali accoppiati (PHF) o filamenti diritti (SF) [1,2,3,4,5,6,7]. Sorprendentemente, la densità e la distribuzione spazio-temporale stereotipata di questa patologia neurofibrillare sono costantemente correlate al grado di declino cognitivo, deterioramento della memoria e atrofia cerebrale [8,9,10,11,12,13]. La tomografia a emissione di positroni tau (Tau-PET), il liquido cerebrospinale (CSF) e i biomarcatori plasmatici della tau completano ulteriormente questi risultati [14,15,16,17,18]. Per questo motivo, la patologia tau e la conseguente degenerazione neurofibrillare sembrano svolgere un ruolo di primo piano nella fisiopatologia dell’AD.

Tau, riconosciuta come una proteina intrinsecamente disordinata (IDP), subisce varie transizioni da ordine a disordine o da disordine a ordine pur mantenendo una conformazione flessibile. Questa flessibilità è essenziale per il suo ruolo in vari processi cellulari, come la regolazione della dinamica dei microtubuli (MT), il trasporto assonale mediato da MT, la traduzione dell'mRNA, la segnalazione cellulare, il rimodellamento della cromatina, la neuroprotezione e lo sviluppo neuronale [19,20,21,22 ,23,24,25,26,27,28]. L'insieme tau conformazionale monomerico è modulato da una varietà di fattori, come processi di degradazione, ripiegamento mediato da chaperone e diverse modifiche post-traduzionali (PTM) [29,30,31,32]. In fisiologia, queste modulazioni aiutano la stabilità dinamica; in patologia, tuttavia, le mutazioni genetiche o la disregolazione di queste modulazioni determinano interazioni più deboli tra tau e i suoi partner di legame naturali, con conseguente accumulo. Ciò crea condizioni favorevoli per il suo dispiegamento, ripiegamento e misfolding in un insieme conformazionale tremendamente grande che potrebbe potenzialmente essere capace di misfolding e aggregazione diretti dal modello [33, 34].

La fosforilazione della tau è uno dei PTM più attivamente studiati, con un impatto significativo su solubilità, localizzazione, funzione, interazione con altre proteine ​​e suscettibilità a ulteriori PTM [35, 36]. La più lunga delle sei isoforme "classiche" di tau umane (tau40, 2N4R) comprende circa 85 potenziali fosfositi di serina (Ser), treonina (Thr) e tirosina (Tyr) [37], localizzati principalmente nella regione ricca di prolina (residui 172–251) e la regione della coda C-terminale (residui 368–441) [37]. Relativamente pochi fosfositi, ma importanti nel contesto della patologia, sono presenti anche nella regione di legame dei microtubuli (MTBR; residui 244–369) (Fig. 1) [38,39,40]. Negli individui sani, sono state rilevate solo due o tre molecole di fosfato per molecola di tau; in AD, questa stechiometria è aumentata in molteplici modi. Ulteriori dati suggeriscono anche che la fosforilazione è sufficiente per l'induzione della formazione dei filamenti tau [41,42,43]. La caratterizzazione dei filamenti tau tramite criomicroscopia elettronica (crio-EM) ha rivelato la presenza di pieghe conformazionali uniche conservate tra individui con la stessa tauopatia [44, 45]. È stato riportato che queste pieghe conformazionali comprendono firme di fosforilazione sito-specifiche uniche [46,47,48], suggerendo inoltre che potrebbe esserci un nesso causale tra la disregolazione della fosforilazione/defosforilazione di tau e diverse tauopatie.